解放日报讯（记者 黄海华）中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周海波研究组与上海市第六人民医院郑元义教授团队、上海鲸奇生物胡新德研究团队合作，绘制出了世界上第一张“星形胶质细胞转录因子功能图谱”，并“按图索骥”找出了阿尔茨海默病的“刹车”基因，有效改善了小鼠模型的阿尔茨海默病症状。北京时间4月24日凌晨，这一突破性成果将在线发表于国际学术期刊《科学》。
我们的大脑中，除了神经元，还住着数量庞大的星形胶质细胞。如果说神经元是负责电信号传递与信息处理的“主角”，星形胶质细胞则是“关键配角”。当大脑生病，比如患上阿尔茨海默病，星形胶质细胞也会“自暴自弃”，加速神经元的死亡。有没有办法让星形胶质细胞“重新振作”，成为大脑的修复者？关键在于找到控制其行为的“开关”——转录因子。但人体内有1000多个转录因子，究竟哪个才能“触发”星形胶质细胞？过去科学家们只能一个个地排查，效率极低。
周海波研究团队开发了一种新技术，通过携带星形胶质细胞特异性启动子的载体，就像一个个“智能快递员”，把1000多个转录因子的“指令包”，分别精确地送到小鼠的星形胶质细胞里。每个“指令包”都自带一个独特的“身份证”条形码。科学家们用单细胞测序技术，读取了总共近40万个星形胶质细胞的转录组“工作日志”，并通过条形码，把每个细胞的状态和它收到的“指令包”一一对应起来。
就这样，他们绘制出了第一张“星形胶质细胞转录因子功能图谱”。这张图谱就像一幅“藏宝图”，快速筛选出能抑制星形胶质细胞“自暴自弃”的候选“总指挥”。他们一共筛选出了39个候选分子，并模仿神经炎症进行测试。结果，他们发现了一个最出色的“保护师”——转录因子Ferd3l。
为了检验Ferd3l的真实效果，他们在模拟人类阿尔茨海默病的小鼠身上做测试。通过静脉注射，让Ferd3l的“指令包”在患病小鼠的整个大脑星形胶质细胞中起效。令人惊奇的是，这些小鼠的认知能力显著改善，它们在新物体识别和Y迷宫测试中，表现得接近健康小鼠。研究发现，Ferd3l不仅让星形胶质细胞本身变得“温和”，还重建了它们与神经元、小胶质细胞等其他脑细胞之间的健康“对话”。它就像一个“调解员”，让原本混乱、充满攻击性的脑内环境，恢复成有序、协作的网络。
这项研究不仅为阿尔茨海默病找到了一个治疗靶点。更重要的是，未来，科学家可以利用这张“星形胶质细胞功能图谱”，为帕金森病、渐冻症、抑郁症等多种脑疾病，寻找更多潜在的“保护师”。周海波介绍，研究团队将在第一时间公开“星形胶质细胞转录因子功能图谱”，方便药企找到想要的其他靶点，助力大脑疾病的治疗。
需要指出的是，目前该疗法仅在小鼠疾病模型中获得初步验证，距离临床应用仍有很大差距。其能否进一步发展为安全有效的治疗手段，尚需系统评估。例如，能否在大动物模型中得到验证、其长期安全性如何，以及相关靶点能否实现对人脑的有效递送等关键问题，仍有待进一步研究。
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